Leucémie lymphoïde chronique : la MRD au cœur de la décision thérapeutique

L’essai FLAIR, étude de phase III multicentrique, a évalué en première ligne chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de lymphome lymphocytique (LL), l’efficacité et la tolérance d’une stratégie de traitement guidée par la maladie résiduelle (MRD). Cette approche repose sur l’association de deux thérapies ciblées : l’ibrutinib, inhibiteur de BTK, et le vénétoclax, inhibiteur de BCL2, administrés jusqu’à obtention d’une MRD indétectable. Ce schéma a été comparé au protocole d’immunochimiothérapie FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab) et à un traitement continu par ibrutinib. Les auteurs de cette étude décrivent les résultats cliniques actualisés d’efficacité et de tolérance de cet essai multicentrique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), dont l’incidence est estimée à 4,6/100 000, repose sur une prolifération clonale de lymphocytes B liée à l’activation constitutive du récepteur B (BCR), via la tyrosine kinase de Bruton (BTK), et à une résistance à l’apoptose en partie due à la surexpression de BCL2. L’ibrutinib (inhibiteur de BTK) et le vénétoclax (inhibiteur de BCL2) ciblent respectivement ces voies, et leur combinaison, fondée sur la complémentarité de leurs mécanismes d’action, a démontré une efficacité clinique potentialisée.

Les essais GLOW 1 et CAPTIVATE 2 ont ainsi montré une amélioration de la survie sans-progression (SSP) et de la survie globale (SG) avec une stratégie combinée à durée fixe. L’approche guidée par la maladie résiduelle (MRD), évaluée dans CLARITY en rechute, s’est révélée prometteuse 3. Les auteurs de l’essai FLAIR ont évalué cette stratégie adaptative en 1re ligne de traitement, en comparaison à l’ibrutinib en monothérapie et à l’immunochimiothérapie FCR, chez des patients atteints de LLC 4.

Une étude multicentrique britannique

Entre Juillet 2017 et Mars 2021, 786 patients atteints de LLC en première ligne ont été randomisés dans un essai comparant trois stratégies: ibrutinib-vénétoclax (I+V, n=260), ibrutinib seul (n=263) et FCR (n=263). Les caractéristiques des patients, notamment le statut mutationnel IGHV et les anomalies cytogénétiques, étaient équilibrées entre les groupes. L’âge médian était de 62 ans, avec 31 % des patients âgés de plus de 65 ans. Dans le bras FCR, 66,5 % des patients ayant initié le traitement ont complété les six cycles. À la date d’arret des données, seuls 57 patients sous ibrutinib seul et 10 sous ibrutinib-vénétoclax avaient atteint six ans de traitement. Le nombre médian de cycles reçus était de 62 sous ibrutinib seul et de 27 sous I+V.

Des modifications de dose (réduction, retard, omission) ont été rapportées chez environ 60 % des patients dans chaque bras, et les taux d’interruption précoce atteignaient respectivement 22,6 % (I+V), 37,7 % (ibrutinib seul) et 25,9 % (FCR). Dans le bras combiné, 60 % des patients ont arrêté le traitement entre 24 et 60 mois selon les critères de MRD. Une rechute moléculaire a conduit à une reprise d’un traitement chez 5 %, et une progression clinique a nécessité une nouvelle ligne thérapeutique chez 5, 13 et 50 patients respectivement dans les bras ibrutinib-vénétoclax, ibrutinib seul et FCR.

Un bénéfice significatif de survie sans-progression et globale !

Dans cet essai de phase III, l’association I+V a induit une négativité de la MRD médullaire chez 66 % des 260 patients, contre 0 % sous ibrutinib seul et 48 % sous FCR (p < 0,001). Après un suivi médian de 62 mois, seuls 6,9 % des patients I+V ont progressé ou sont décédés, versus 22,4 % avec ibrutinib (HR 0,29 ; IC 95 % 0,17-0,49) et 42,6 % avec FCR (HR 0,13 ; 0,08-0,21). Le taux de SSP à 5 ans atteint 93,9 % pour I+V, 79,0 % pour ibrutinib et 58,1 % pour FCR. Le bénéfice est particulièrement marqué chez les patients IGHV non-mutés (HR progression/décès I+V vs ibrutinib 0,20 ; vs FCR 0,07).

Le taux de SG à 5 ans est de 95,9 % avec I+V, 90,5 % avec ibrutinib et 86,5 % avec FCR ; les décès concernent respectivement 4,2 %, 9,9 % et 14,8 % des patients (HR I+V vs FCR 0,26). La MRD sanguine à 2 ans était indétectable chez 73 % sous I+V, 0 % sous ibrutinib, 61 % sous FCR. Ces données confirment la supériorité de l’approche I+V, surtout dans les formes IGHV non-mutées, tant sur la profondeur de réponse (MRD) que sur la SSP et la SG.

Un profil de tolérance propre aux inhibiteurs de BTK et de BCL2

Sur le plan de la tolérance, l’effet indésirbale prédominant de grade ≥3 était la neutropénie : 27 % sous I+V, 6,5 % sous ibrutinib et 47 % sous FCR. Les principaux effets indésirables étaient la fatigue (≈ 38 %, 35 %, 49 %) et la neutropénie (39 %, 11 %, 59 %). Les neutropénies fébriles ≥ grade 3 restaient cependant rares (1,9 %, 0,4 %, 6,3 %). L’hypertension artérielle (17–21 % vs 1,7 %) et la fibrillation/arythmie atriale (~13 % vs 2,5 %) étaient plus fréquentes avec les inhibiteurs de BTK qu’avec le FCR. Les événements cardiovasculaires graves touchaient ~10 % des patients sous I+V ou ibrutinib et 0,4 % des patients sous FCR tandis que les hémorragies majeures touchaient 2 % dans tous les groupes. On déplore 11, 25 et 37 décès sous I+V, ibrutinib et FCR, essentiellement liés à des infections (dont COVID-19), à des morts subites ou des cancers secondaires. L’incidence des cancers secondaires était notamment de 2,8, 3,2 et 5,5/100 patient-années, avec un HR de 0,46 pour I+V vs FCR.

Conclusion

Chez les patients atteints de LLC, une stratégie guidée par la MRD combinant ibrutinib et vénétoclax permet une survie sans progression prolongée, une réponse significativement plus profonde et un bénéfice en terme de survie globale, notamment en situation de statut IGHV non-muté. Ces résultats soutiennent une approche à durée fixe, individualisée et guidée par la profondeur de la réponse (MRD).

Références

1. Kater AP, Owen C, Moreno C, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evid 2022;1(7):EVIDoa2200006. DOI: 10.1056/EVIDoa2200006.
2. Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 2022;139(22):3278-3289. DOI: 10.1182/blood.2021014488.
3. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol 2019;37(30):2722-2729. DOI: 10.1200/JCO.19.00894.
4. Munir T, Girvan S, Cairns DA, et al. Measurable Residual Disease-Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2504341.