Hyperaldostéronisme primaire : efficacité d’un nouvel inhibiteur de l’aldostérone synthase

Une inhibition ciblée de l’aldostérone synthase réduirait la pression artérielle d’un quart et normaliserait le rapport aldostérone-rénine chez plus de 90 % des patients. Cette stratégie, dépourvue d’effets anti-androgènes ou hypocortisoliques, pourrait transformer la prise en charge d’une pathologie encore sous-traitée.

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) demeure résistif à la spironolactone pour nombre de patients et peu d’alternatives agissent sur la cause : l’excès de synthèse d’aldostérone. SPARK, étude multicentrique ouverte, a évalué le baxdrostat, inhibiteur de deuxième génération possédant un ratio d’inhibition aldostérone/cortisol 100 :1.

Quinze sujets hypertendus (PA moyenne 151/90 mmHg) ont reçu 2 mg/j puis, par paliers mensuels, 4 ou 8 mg selon la réponse. Selon les résultats présentés au Meeting of the Endocrine Society et publiés dans le New England Journal of Medicine, à douze semaines, la systolique chute chez les 15 patients avec une réduction moyenne de 24,9 mmHg (IC à 95 % 19,0–30,8) et la diastolique baisse de 10,6 ± 9,0 mmHg. La cible tensionnelle < 140/90 mmHg est atteinte chez 11 patients sur 15 (73 %).

Réponse hormonale, correction biochimique et tolérance

Le traitement efface le déséquilibre hormonal : le rapport aldostérone/rénine diminue de 97,3 % (IQR 84,3–98,9) et se normalise (< 15) chez 14 patients (93 %). Les taux plasmatiques et urinaires d’aldostérone reculent d’environ 91 %, tandis que l’activité rénine plasmatique s’élève progressivement (× 1,8 à 12 semaines ; × 6,0 à 72 semaines). L’hypokaliémie initiale des cinq sujets concernés est corrigée.

La tolérance à court terme s’est révélée excellente : aucun événement grave ni baisse de cortisol. Sur l’extension à 72 semaines, quatre arrêts du 8 mg/j sont survenus : un épisode d’hyperkaliémie au cours d’un syndrome infectieux complexe et trois diminutions réversibles du DFG, dont deux chez des diabétiques.

Fait notable, la synthèse alternative de 11-désoxycorticostérone a bondi (× 11,5) jusqu’à la huitième semaine avant de décroître de moitié, suggérant un délai d’inhibition minéralocorticoïde complet, sans retentissement clinique majeur.

Rationnel physiopathologique et gain tensionnel majeur

SPARK, par son format ouvert et son faible effectif, ne permet pas d’estimer avec précision l’effet intrinsèque du baxdrostat, mais la baisse tensionnelle observée (-25 mmHg) dépasse largement la variabilité habituellement rapportée sans placebo. Les inclusions ont suivi les critères de l’Endocrine Society, conférant une bonne validité diagnostique, mais la prédominance de formes pluri-glandulaires limite la comparaison à la chirurgie d’exérèse unilatérale. L’escalade posologique, la surveillance biologique fine et l’extension d’un an fournissent toutefois des données robustes de sécurité et de durabilité de la réponse.

Selon les auteurs, le baxdrostat pourrait s’intercaler dès l’intolérance ou l’inefficacité des antialdostérones classiques, voire être proposé en première intention chez les sujets jeunes ou les femmes concernées par les effets anti-androgènes de la spironolactone. Sur le plan de la recherche, un essai randomisé contrôlé, incluant une évaluation rénale et cardiovasculaire à long terme, est désormais justifié pour préciser le bénéfice clinique, la dose optimale et l’impact sur la morbi-mortalité.

Si ces résultats se confirment, l’inhibition sélective de l’aldostérone synthase pourrait devenir le pivot pharmacologique d’une prise en charge aujourd’hui dominée par un antagonisme du récepteur de l’aldostérone à l’efficacité incomplète.