Surpoids, obésité et diabète de type 2 : une nouvelle génération de traitements arrive

L’édition 2025 de l’American Diabetes Association a été l’occasion de voir les résultats obtenus avec 5 nouvelles molécules dans l’obésité et le diabète de type 2. Ces molécules agissent sur le GLP1, mais aussi le GIP et le récepteur de l’amyline, afin d’améliorer l’action sur la satiété.

Au moins 5 nouveaux traitements arrivent dans l’obésité et le congrès 2025 de l’American Diabetes Association a été l’occasion d’en voir les premiers résultats. Les Late-Breaking Symposia ont ainsi présentés les résultats d'essais cliniques sur un aGLP1 par voie orale, un autre à action intra-cellulaire ou une association aGLP1 avec un agoniste du récepteur de l’amyline. Un double agoniste GLP1/amyline est également sur la ligne de départ, ainsi qu’une molécule combinant aGLP1 et antagonisme du GIP, en administration mensuelle. Ces dernières molécules visant à augmenter la perte de graisse tout en préservant la masse maigre.

Nous avons déjà présenté les résultats de l'orforglipron, un petit aGLP-1 non peptidique, en monothérapie par voie orale. Il a été testé dans l'essai ACHIEVE-1, randomisé de phase III chez des patients atteints de DT2 n'ayant jamais pris de traitement et ayant un contrôle glycémique insuffisant. Les avantages potentiels ne résident pas seulement dans le fait qu'il s'agit d'un agoniste du récepteur du GLP-1 administré par voie orale, mais aussi dans le fait qu'il s'agit d'une petite molécule non peptidique qui peut être prise indépendamment de l'ingestion d'aliments ou de liquides, qui ne nécessite pas de préservation de la chaine du froid et qui pourrait être fabriquée à moindre coût que les antagonistes du récepteur du GLP-1 injectables.

L’agonisme de l’amyline pour mieux contrôler la satiété

L’amycretin, un double agoniste des récepteurs GLP-1/amyline, conçu pour contrôler à la fois la glycémie et l'appétit, s’est révélé intéressant dans 2 études précoces publiées dans The Lancet.

Dans un essai de phase 1b/2a avec injection sous-cutanée hebdomadaire (125 patients), la dose maximale (60 mg) entraine une perte de poids moyenne de 24,3 % en 36 semaines. Les effets indésirables, principalement digestifs (nausées, vomissements), étaient le plus souvent légers à modérés et se résolveraient spontanément. Une amélioration de l’HbA1c est observée, mais doit être confirmée. Un 2^ème essai de phase 1, en une administration orale quotidienne (144 patients), montre une perte de 13,1 % en 12 semaines à 100 mg/j, avec une tolérance digestive comparable. Ces données suggèrent un potentiel supérieur aux agonistes mono-récepteur dans l’obésité et possiblement le diabète 2.

Des études de phase 2-3 restent nécessaires pour préciser leur efficacité, leur sécurité à long terme et leur place dans l’arsenal.

Une association aGLP1 avec un agoniste de l’amyline humaine

Le laboratoire Novo a décidé d’associer le semaglutide (aGLP1) à un agoniste de l’amyline, le cagrilintide. Celui-ci est un analogue de l'amyline humaine à action prolongée, avec une affinité pour trois récepteurs de l'amyline (AMY1R, AMY2R et AMY3R) et un récepteur de la calcitonine. Dans deux essais de phase 3a, publiés dans le New England Journal of Medicine, l’association cagrilintide 2,4 mg + sémaglutide 2,4 mg (« CagriSema » hebdomadaire) montre une supériorité nette sur les monothérapies.

Chez 1 206 adultes diabétiques (IMC ≥ 27 kg/m²), CagriSema entraîne –13,7 % de perte pondérale en 68 semaines contre –3,4 % sous placebo et normalise l’HbA1c (≤ 6,5 %) chez 74 % des patients. Dans un essai chez 3 417 sujets non diabétiques en surpoids/obésité, la perte moyenne a atteint –20,4 % (placebo –3,0 %), dépassant largement le sémaglutide seul ( –10 à –12 %) et cagrilintide seul (–7 %).
Quarante-six pour cent des patients traités ont perdu au moins 25 % de leur poids, un résultat jusque-là réservé à la chirurgie bariatrique. Les effets indésirables, majoritairement gastro-intestinaux transitoires, ont touché 73–80 % des participants sans signal de sécurité nouveau ni hypoglycémie accrue.

Une injection mensuelle de MariTide pour perdre du poids

L'essai MariTide de phase 2 sur le maridebart cafraglutide (MariTide ou AMG133 ; Amgen) apporte une perte de poids notable à 52 semaines, sans plateau, avec des injections mensuelles ou moins fréquentes et les investigateurs ont présenté les résultats en détail à l’ADA .

Le cafraglutide maridebart est une molécule à action prolongée qui combine un agonisme du récepteur GLP-1 et un antagonisme du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Bien que l'agonisme et l'antagonisme des récepteurs du GIP entraînent tous deux une perte de poids, en particulier lorsqu'ils sont associés à l'agonisme des récepteurs du GLP-1, des données génétiques indiquent que les variants des récepteurs du GIP liés à une réduction de la signalisation des récepteurs seraient associés à un indice de masse corporelle (IMC) plus faible.

Dans l’essai de phase 2, présenté à l’ADA 2025 et publié dans le New England Journal of Medicine, une étude randomisée, en double aveugle, sur 592 adultes obèses (dont 127 diabétiques de type 2), ceux-ci ont reçu le conjugué mensuel peptide-anticorps maridebart cafraglutide (MariTide) à 140–420 mg ou placebo durant 52 semaines. Chez les sujets sans diabète (IMC moyen 37,9 kg/m²), la perte pondérale moyenne en « intention de traiter » varie de –12,3 % à –16,2 % sous MariTide versus –2,5 % sous placebo. Dans la cohorte obésité-diabète (IMC moyen 36,5 kg/m²), la réduction atteint –8,4 % à –12,3 % contre –1,7 %, avec une baisse concomitante de l’HbA1c de –1,2 à –1,6 points (placebo +0,1 pt). Les événements indésirables, majoritairement gastro-intestinaux, diminueraient avec une titration progressive, sans nouveau signal de sécurité.

Bien que ces résultats n'aient pas tout à fait répondu aux attentes d’Amgen en matière de perte de poids, les experts considèrent que la posologie mensuelle pourrait constituer un avantage majeur pour les malades.

Un analogue du GLP1 intracellulaire procurerait un effet plus spécifique

L'ecnoglutide, agoniste GLP-1 « cAMP-biased », à effet préférentiel sur l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) intra-cellulaire, et administré une fois par semaine, semble une option thérapeutique intéresante pour la prise en charge du poids chez les personnes en surpoids ou obèses sans diabète. Ce sont les résultats de l’étude SLIMMER, un essai contrôlé randomisé (ECR) de phase 3 publié dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Après 40 semaines, la perte pondérale moyenne atteint −9 % à −13 % selon la dose (1,2–2,4 mg) contre −0,2 % sous placebo, avec 77–87 % des participants obtenant une réduction ≥ 5 % du poids corporel (placebo : 16 %). La diminution se poursuit jusqu’à la semaine 48 aux posologies supérieures, laissant envisager un bénéfice prolongé. Le profil de sécurité est comparable à celui des autres GLP-1RA approuvés ; les effets indésirables, principalement digestifs et d’intensité légère à modérée, n’ont entraîné que peu d’interruptions. Chez des sujets sans diabète, le traitement améliore par ailleurs la glycémie sans hypoglycémies rapportées.

Le coût de tels traitements est bien sûr la question principale qui vient à l’esprit, même si l'on en parle pas beaucoup, après les questions de l’efficacité et de la tolérance, mais on peut espérer qu’avec la multiplication des molécules dans l’obésité et le diabète de type 2, les prix puissent enfin s’orienter à la baisse.