Cancer du sein et ménopause précoce : effet protecteur inattendu des estrogènes

Chez près de 460 000 femmes ménopausées précocement et suivies jusqu’à 55 ans, l’œstrogénothérapie « non opposée » serait associée à une réduction relative de 14 % des cancers du sein précoces, tandis que l’association œstrogène + progestatif augmenterait de 10 à 18 % ce risque, surtout en cas d’utilisation > 2 ans et pour les tumeurs ER-négatives.

Hormonothérapie (HT) et cancer du sein ont surtout été étudiés après la ménopause naturelle (> 55 ans). Or une minorité de femmes débutent l’HT plus tôt : périménopause symptomatique, hystérectomie ± ovariectomie, traitement de l’insuffisance gonadique. Le consortium Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group a poolé les données individuelles de dix cohortes prospectives (Amérique du Nord, Europe, Asie, Australie) portant sur 459 476 femmes âgées de 16 à 54 ans (âge moyen : 42 ans).

Sur un suivi médian de 7,8 ans, 8 455 cancers mammaires « jeunes » (< 55 ans) ont été diagnostiqués. L’HT, déclarée par 15 % des participantes, se répartissait en œstrogène seul (5 %) et œstro-progestatif (6 %). Selon les résultats publiés dans The Lancet Oncology, après ajustement multivarié (âge, IMC, parité, antécédents familiaux…), l’utilisation d’œstrogène seul est corrélée à un HR de 0,86 (IC à 95 : 0,75-0,98), soit un risque absolu abaissé de 0,5 point (de 4,1 % à 3,6 %). Inversement, l’HT combinée (œstrogène + progestatif) affiche un HR global de 1,10 (0,98-1,24), non significatif mais se transformant en surrisque chez les femmes qui prennent ce THS plus de 2 ans (HR 1,18) ou celles n’ayant subi ni hystérectomie ni ovariectomie (HR 1,15).

Œstrogène seul : un effet protecteur inattendu

L’effet protecteur de l’œstrogène seul s’amplifie quand l’initiation survient avant 45 ans (HR 0,80) ou se prolonge au-delà de deux ans (HR 0,82). Aucune variation n’est observée selon le statut des récepteurs ou le grade tumoral. À l’inverse, l’HT combinée (œstrogène + progestatif) se révèle particulièrement délétère pour les cancers triple-négatifs : HR 1,50 (1,02-2,20) versus HR 1,07 pour les tumeurs Luminales. Aucun signal hétérogène n’est retrouvé selon l’IMC, la parité ou l’usage concomitant de contraceptifs oraux.

Les données de pharmacovigilance, limitées, ne rapportent pas d’événement grave imputable au traitement hormis les complications habituelles (mastodynies, métrorragies), sans différence entre formules.

Vers une hormonothérapie sur mesure avant 55 ans

Cette méga-analyse bénéficie d’une puissance inédite : plus de 31 millions-personnes-années, collecte prospective et ajustement fin. Les limites tiennent à l’hétérogénéité des questionnaires, à l’absence de précision sur la voie d’administration ou le type de progestatif, et à une population majoritairement blanche nord-américaine. Néanmoins, les résultats recoupent ceux des essais WHI chez la femme hystérectomisée de plus 50 ans (bénéfice de l’œstrogène seul) et confirment la sur-incidence induite par la progestérone déjà observée au-delà de 60 ans.

Selon les auteurs la substitution d’une ménopause précoce par œstrogène seul paraît justifiée chez la femme de moins de 45 ans hystérectomisée et des ovariectomisée pour prévenir carence estrogénique et, potentiellement, cancer mammaire. Un THS associant œstrogènes et progestatifs doit rester court (< 24 mois), à dose minimale, et requiert une surveillance mammaire renforcée, surtout en cas d’antécédent familial absent (le sur-risque semblant majoré dans ce sous-groupe). Ces données soutiennent une individualisation calquée sur le statut gynécologique plutôt que sur l’âge chronologique.

Des études complémentaires devront préciser l’impact des différentes familles de progestatifs, le rôle des voies transdermiques et l’interaction avec les variants BRCA. Un essai randomisé ciblant les 40-50 ans sans chirurgie pourrait valider la balance bénéfice-risque réelle.